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09 Mayo 2022

La cara B de la inmunidad entrenada provocada por enfermedades inflamatorias como la periodontitis


En un nuevo artículo publicado en Cell, investigadores de la Facultad de Odontología de la Universidad de Pensilvania, junto con un equipo internacional que incluye a colegas de la Universidad Técnica de Dresde, exponen el mecanismo por el que la memoria inmunitaria innata puede hacer que un tipo de afección inflamatoria -en este ejemplo, la enfermedad de las encías- aumente la susceptibilidad a otra -en este caso, la artritis- mediante alteraciones de los precursores de células inmunitarias en la médula ósea. En un modelo de ratón, el equipo demostró que los receptores de un trasplante de médula ósea estaban predispuestos a padecer una artritis más grave si su donante tenía una enfermedad inflamatoria de las encías.

"Aunque utilizamos la periodontitis y la artritis como modelo, nuestros hallazgos van más allá de estos ejemplos", comenta el Dr. George Hajishengallis, profesor de Medicina Dental de Penn y autor principal del trabajo. "De hecho, se trata de un mecanismo central, un principio unificador que subyace a la asociación entre una variedad de comorbilidades".

Los investigadores señalan que este mecanismo también puede hacer que se reconsidere cómo se seleccionan los donantes de médula ósea, ya que los donantes con ciertos tipos de memoria inmunitaria causados por condiciones inflamatorias subyacentes podrían hacer que los receptores de trasplantes de médula ósea tuvieran un mayor riesgo de sufrir trastornos inflamatorios.

Origen en la médula ósea

En un trabajo anterior, Hajishengallis se asoció con el coautor Triantafyllos Chavakis, de la Universidad Técnica de Dresde, y sus colaboradores para explorar el papel de la memoria inmunitaria innata. Sus hallazgos demostraron que, al igual que las células T y B del sistema inmunitario adaptativo, las células mieloides del sistema inmunitario innato, como los neutrófilos y los macrófagos, pueden "recordar" encuentros pasados y responder mejor cuando se exponen a una nueva amenaza. El trabajo también identificó cómo se codificaba esta memoria, localizándola en la médula ósea, y demostró que esta "inmunidad entrenada" podía transferirse de un organismo a otro a través de un trasplante de médula ósea, protegiendo a los receptores del cáncer mediante una respuesta inmunitaria innata.

Si bien es una buena noticia, Hajishengallis y Chavakis también creían que la inmunidad entrenada podría ser perjudicial en determinados contextos, formalizando algunas de sus hipótesis sobre este posible "lado oscuro" de la inmunidad entrenada en una publicación en Nature Reviews Immunology en 2021.

Los científicos se propusieron ver si podían rastrear el origen de la asociación entre las comorbilidades hasta el entrenamiento inmunitario innato que ya sabían que se producía en la médula ósea.

Con el fin de comprobar esta hipótesis, el equipo demostró en primer lugar que, una semana después de inducir la enfermedad periodontal en un ratón, las células mieloides del animal y sus células progenitoras se expandían en la médula ósea. Al examinar estas células semanas después, una vez resuelta la periodontitis de forma intencionada, los investigadores no observaron cambios significativos en el aspecto o el comportamiento de las células.

Sin embargo, estas células progenitoras parecían haber memorizado la inflamación a la que habían estado expuestas, ya que albergaban importantes cambios epigenéticos: alteraciones en los marcadores moleculares que afectan a la forma en que se activan y desactivan los genes, pero que no alteran la secuencia real del ADN. Los investigadores descubrieron que estas alteraciones, desencadenadas por la inflamación, podrían alterar la forma en que se expresarían los genes tras un futuro desafío. Los investigadores observaron que el patrón general de los cambios epigenéticos estaba asociado con firmas conocidas de la respuesta inflamatoria.

Los ratones con enfermedad periodontal inducida también tuvieron respuestas más severas a un desafío posterior del sistema inmunitario, lo que evidencia una inmunidad entrenada.

Para poner en común la relación entre las enfermedades inflamatorias, el "experimento crítico", como explica Hajishengallis, fue un trasplante de médula ósea. Los ratones con periodontitis, una forma grave de enfermedad de las encías, sirvieron de donantes, al igual que un grupo de ratones sanos que sirvieron de control. Se trasplantaron 200 células madre de su médula ósea a ratones que nunca habían tenido la enfermedad de las encías y a los que se les había irradiado su propia médula ósea. Unos meses después, estos ratones fueron expuestos a anticuerpos de colágeno, que desencadenan la artritis.

"Los ratones que recibieron el trasplante de ratones con periodontitis desarrollaron una artritis más grave que los ratones que recibieron una donación de células madre de ratones periodontalmente sanos", dice Hajishengallis.

"Y la mayor inflamación articular en los ratones receptores se debió a las células inflamatorias derivadas de las células madre entrenadas para la periodontitis", dice Chavakis.

Otros experimentos sugirieron que la vía de señalización regida por un receptor de la molécula IL-1 desempeñaba un papel vital en la contribución a esta memoria inflamatoria. Los investigadores descubrieron que los ratones que carecían de la señalización del receptor de la IL-1 no podían generar la memoria inmunitaria que hacía a los ratones receptores más susceptibles a las comorbilidades. El trabajo tiene implicaciones para los trasplantes de médula ósea en humanos, un tratamiento habitual para tratar los cánceres de la sangre.

"Por supuesto, es una gran cosa si se encuentra un donante compatible para el trasplante de médula ósea", afirma Hajishengallis. "Pero nuestros hallazgos sugieren que es importante que los médicos tengan en cuenta cómo el historial médico del donante va a afectar a la salud del receptor". El trabajo también subraya que el bloqueo de la señalización del receptor de la IL-1 podría ser un enfoque eficaz para mitigar estos efectos de la inmunidad entrenada.

"Hemos visto que los anticuerpos anti-IL-1 se utilizan en ensayos clínicos para la aterosclerosis con excelentes resultados", dice Hajishengallis. "Podría ser que se debiera en parte a que bloqueaba esta inmunidad entrenada inadaptada".

Los proyectos de seguimiento están examinando cómo otras afecciones inflamatorias pueden estar relacionadas con la enfermedad periodontal, una señal, dicen los investigadores, de lo crucial que es la salud oral para la salud general.

"Estoy orgulloso de que el campo de la odontología haya empezado a investigar la salud bucodental, lo que es importante para una amplia gama de enfermedades", concluye Hajishengallis.

*El estudio fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (becas DE029436 y DE031206) y la Deutsche Forschungsgemeinschaft.

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