29 Marzo 2021

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Investigadores de la Facultad de Odontología de la UCLA han podido ralentizar significativamente el crecimiento y la propagación de los tumores de cabeza y cuello en ratones y mejorar la eficacia de una inmunoterapia.

Sus hallazgos, publicados en la revista Molecular Cell, podrían ayudar a los investigadores a desarrollar enfoques más refinados para combatir los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello altamente invasivos, que afectan principalmente a la boca, la nariz y la garganta.La inmunoterapia, que se utiliza como tratamiento clínico para varios cánceres, aprovecha las defensas naturales del cuerpo para combatir las enfermedades. Sin embargo, algunos cánceres, incluidos los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, no responden tan bien a la terapia como otros. El pronóstico para estos cánceres de cabeza y cuello es malo, con una alta tasa de mortalidad a cinco años, y existe una necesidad urgente de tratamientos efectivos.

El equipo de investigación de UCLA, dirigido por el distinguido profesor Dr. Cun-Yu Wang, presidente de biología oral en la escuela de odontología, demostró que al apuntar a una vulnerabilidad en el proceso celular de duplicación e inmunidad tumoral, podrían afectar la respuesta de las células tumorales a la inmunoterapia.

La enzima en la que se enfocaron, KDM4A, es una molécula que regula la expresión génica, silenciando algunos genes en las células y activando otros. En los cánceres de células escamosas de cabeza y cuello, la sobreexpresión de KDM4A promueve la expresión génica asociada con la replicación y diseminación de las células cancerosas.

Es sabido que las células tumorales pueden diseminarse sin ser detectadas por el sistema inmunológico y, sin vigilancia, pudiendo hacer metástasis a los ganglios linfáticos u otras partes del cuerpo. En este caso, las células tumorales que se desarrollan en la capa epitelial que recubre las estructuras de la cabeza y el cuello pueden convertirse en carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello si no se controlan. 

Interrupción de la expansión de células cancerígenas

Los investigadores plantearon la siguiente cuestión: si podemos interrumpir los procesos de expansión y  replica de las células cancerosas e identificar una vulnerabilidad, ¿podemos cambiar la respuesta del cuerpo para combatir las células cancerosas y su respuesta al exterior? "Sabemos que el gen KDM4A desempeña un papel fundamental en la replicación y propagación de las células cancerosas, por lo que enfocamos nuestro estudio en eliminar este gen para ver si obtendríamos una respuesta opuesta", dijo Wang, autor correspondiente del estudio y miembro de la UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Al eliminar el gen KDM4A en sus modelos de ratón, los investigadores presenciaron una disminución notable en los carcinomas de células escamosas y mucha menos metástasis de cáncer a los ganglios linfáticos, un precursor de la propagación de la enfermedad por todo el cuerpo. Sorprendentemente, también descubrieron que la eliminación de KDM4A también condujo al reclutamiento y activación de las células T que combaten las infecciones del cuerpo, matando las células cancerosas y estimulando la inmunidad tumoral inherente.

Inmunoterapia y eliminación del KDM4A

Prosiguiendo en la investigación sus autores buscaron descubrir por qué las células del carcinoma escamoso tenían una respuesta tan pobre al tratamiento de inmunoterapia. En otro conjunto de modelos de ratón, nuevamente eliminaron KDM4A e introdujeron un bloqueo PD-1, que indica a los medicamentos de inmunoterapia que ataquen las células cancerosas. La combinación de inmunoterapia y eliminación de KDM4A redujo aún más el crecimiento del cáncer de células escamosas y la metástasis en los ganglios linfáticos.

A continuación, los investigadores probaron si un inhibidor de molécula pequeña de KDM4A podría mejorar la eficacia de la inmunoterapia original basada en el bloqueo de PD-1. Descubrieron que el inhibidor también ayudó significativamente a eliminar las células madre cancerosas, que están asociadas con la recaída del cáncer.

Los hallazgos son prometedores para el desarrollo de inhibidores más específicos para KDM4A e inmunoterapias contra el cáncer más efectivas. "Estoy impresionado por el Dr. Cun-Yu Wang y su equipo por romper las barreras en nuestra comprensión de los procesos celulares que causan cáncer", dijo el Dr. Paul Krebsbach, decano y profesor de la Facultad de Odontología de la UCLA. "Los resultados de este estudio tienen importantes implicaciones para el desarrollo de terapias contra el cáncer más eficaces y que salvan vidas", concluyó.