08 Mayo 2018

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Resumen

Uno de los grandes retos en nuestra práctica diaria, por su gran dificultad es el tratamiento endodóncico del diente permanente inmaduro. El protocolo estándar para el tratamiento de dientes inmaduros necróticos con ápice abierto se basa en la técnica de apexificado pudiendo realizarse con MTA o con hidróxido de calcio (Ca(OH)2). Sin embargo, en los últimos años ha surgido como alternativa la endodoncia regenerativa, que se presenta como uno de los procedimientos de mayor interés y se convierte en el tratamiento de elección con calibres apicales con un mínimo de 0,5 mm.

En la actualidad, se barajan muchas terapias de regeneración, entre las que destacan la terapia con células madre posnatales, la implantación pulpar, los andamios inyectables, la impresión en 3D de células o la terapia génica que utiliza las células madre presentes en la región bucal. No obstante, existen varios protocolos sin llegar a un consenso de cuál es el mejor, al no haberse establecido unas pautas óptimas para su ejecución.

Introducción

El tratamiento endodóncico del diente permanente inmaduro sigue siendo en la actualidad un gran reto, debido a la dificultad
que conlleva el sellado correcto del ápice abierto con los métodos de obturación convencionales.

El protocolo clásico para el tratamiento de dientes inmaduros necróticos con ápice abierto se basa en la técnica de apexificación, que consiste en la aplicación de hidróxido de calcio (Ca(OH)2) como medicamento intraconducto, con el fin de eliminar la infección e inducir la formación de una barrera apical. Dicho requerimiento precisa de múltiples visitas y un largo tiempo de tratamiento (promedio de 12 meses) hasta que se completa el cierre radicular1,2 y se consigue la obliteración total del conducto3. La alternativa clásica a dicho procedimiento consiste en el empleo de MTA para el sellado apical y obturar con gutapercha los tercios medio y coronal. Ambos materiales consiguen la formación del sellado apical, pero el MTA ofrece ventajas frente al Ca(OH)2, reduciendo los tiempos del tratamiento y aumentando la velocidad de cicatrización1. Ambos tratamientos resul- tan efectivos para la curación de la periodontitis apical1,4,5.

• Factores de crecimiento:

Los factores de crecimiento son el segundo factor importante a la hora de regular la morfogénesis de la regeneración apical, controlando la diferenciación, la proliferación y la secreción de elementos de la matriz extracelular11. La señalización celular es necesaria para la regeneración del complejo dentino-pulpar. La formación de tejidos duros engloba a los factores de crecimiento transformante (TGF)5. Dentro de estos destaca la subfamilia TGF-ß1, que es de importancia debido a que se presenta en la matriz de la dentina de forma activa, desempeñando un papel crucial en la diferenciación de los odontoblastos, la secreción de la matriz dentinaria y, por ende, el desarrollo del diente y la regeneración de tejidos11. Otros TGF son las proteínas morfogenéticas óseas (BMP)5,11,16, actuando en la diferenciación de los ameloblastos (BMP 4 y 5) y odontoblastos (BMP 2)5,11 o en la formación de tejido mineralizado (BMP 7)5,15. Otros factores de crecimiento necesarios para la diferenciación son la sialoproteína ósea (DSP)11 y el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)5,15.

En el proceso de angiogénesis se generan niveles altos de factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento derivado de las plaque- tas (PDGF), que propician la quimiotaxis, la diferenciación y el crecimiento vascular5,11,15. Estos factores están regulados, a su vez, por los genes miR 424 y SIRT 1, que se ven influenciados por el ambiente donde se genere la regeneración11,15.

En la neurogénesis se presentan niveles altos de factor de crecimiento nervioso (NGF), de factor de crecimiento fibroblástico (FGF)15 y activadores PKC y vías cAMP11. Cabe destacar que la regeneración nerviosa es el aspecto más desconocido de la regeneración endodóncica por el momento.

Los factores de crecimiento se activan, a su vez, por las llama- das moléculas de señalización, como son las citoquinas, los compuestos químicos y las hormonas15. Es necesario conocer la simbiosis que surge al englobar neurogénesis, angiogénesis y odontogénesis, con el fin de regenerar el complejo dentino-pulpar. Dhillon y colaboradores creen que para controlar los tres procesos es necesario controlar el andamiaje y qué tipo de andamiaje es el más adecuado11.

Las condiciones ambientales en las que se lleve a cabo el proceso influyen en la regeneración15, jugando un papel crítico en la regulación de la diferenciación de los tejidos. Wei19 demostró esta influencia exponiendo la misma población de células madre a diversos ambientes obteniendo diferentes células. Esto nos indica que no sólo se deben depositar las células en el conducto, sino que se han de tener o proporcionar determinadas condiciones para obtener las células del complejo dentino-pulpar. Por lo tanto, los factores de crecimiento y la señalización celular se deben considerar como complementos importantes.

• Andamiaje:

Por último, es necesario un andamiaje. Consiste en una estructura de tejido de configuración tridimensional en la que se dispondrán las células, promoviendo la unión y la interacción celular, proporcionando un entorno adecuado y actuando como reservorio para los factores de crecimiento liberán- dolos localmente5,16,18,20. Dicha liberación debe ser controlada por moléculas de señalización para que el proceso tenga continuidad4. El andamiaje demuestra potencial para resolver la sintomatología y la periodontitis apical, y favorece el desarrollo de las raíces18. Puede ser de origen endógeno –colágeno, dentina, fibronectina, ácido hialurónico, glucosaminogluca- nos o quitosano–, que se caracteriza por ser biocompatible y biodegradable, o bien sustancias exógenas –por ejemplo, hidrogeles, MTA, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA), policaprolactona (PCL), plasma rico en plaquetas (PRP) o plasma rico de fibrina (PRF)–4,5,18-20. El tipo de matriz juega un papel importante en la diferenciación celular4,5, ya que se ha observado que cada tipo de andamiaje favorece o perjudica a un tipo celular, por lo que Kim y colaboradores proponen el uso de nanoandamiaje y emplearlos en combinación con el fin de favorecer la aparición y la supervivencia de los diferen- tes tipos celulares necesarios para la regeneración5 y mejorar la adhesión celular19. El nanoandamiaje ofrece mejor control sobre la técnica y sobre las propiedades mecánicas y físicas, siendo los resultados obtenidos más satisfactorios18.

En el tipo de andamiaje también influyen los irrigantes que se empleen, así como el tiempo y la concentración a la que actúen, ya que, ante procedimientos en los que se aplica un 5,25% de hipoclorito sódico (NaOCl) con abundante lavado, se produjo una dentina que promovió la diferenciación de las células en células clásticas, provocando resorción dentinaria. En contraste, cuando se trató con un 17% de EDTA, sólo o com- binación con NaOCl a menor proporción, se promovió la diferenciación celular a células de tipo mineralizante. Se puede concluir, por tanto, que el tipo de irrigantes empleados desempeñan un papel crítico en el acondicionado de la superfi que actuará como andamio4,16,20.

Técnicas de regeneración

• La terapia con células madre posnatales está muy restrin- gida debido a motivos políticos, así como por posible rechazo inmunológico. Consiste en inocular células madre posnatales procedentes del cordón umbilical en el sistema de conductos desinfectado con fi regenerativos. Además del posible rechazo inmunológico, presenta bajas tasas de supervivencia celular y migración de células a diferentes lugares del organismo17.
 

Sin embargo, la apexificación ha demostrado un mayor riesgo de fractura radicular, debido a una mayor fragilidad de la dentina radicular resultante tras el uso prolongado del Ca(OH) 1,3,4, por desnaturalización del carboxilato y grupos fosfato en la dentina y por no producirse un desarrollo en el grosor y la longitud de la raíz. A su vez, no hay ningún tipo de recuperación de las funciones pulpares, perdiendo su capacidad de detectar los cambios ambientales, así como la patología1,4,5.

En la actualidad, ha surgido como alternativa a la apexificación la endodoncia regenerativa. Cuando se introdujo en 1971 por Nygaard-Östby & Hjortdal6, se conocían como revascularización aquellas técnicas “basadas en procesos biológicos destinados a reemplazar el complejo dentino-pulpar enfermo, alterado o traumatizado”. Estos autores estudiaron los efectos del sangrado provocado por la instrumentación en humanos o perros, concluyen- do que se producía reparación de los tejidos sin evidencia de revascularización. El hecho de no ser concluyente la revascularización, unido a la aparición de infecciones por no usar antibióticos y tener un protocolo complejo, hizo que en la década de los 70, y en adelante, se declinara este tipo de técnica, optándose por la restauración dental endodóncica, incluyéndose en este concepto la desinfección y la obturación de los conductos radiculares1,7. Sin embargo, en 1993 los estudios de Langer y Vacanti8 en el campo de la ingeniería de tejidos produjeron un resurgimiento del interés hacia la regeneración en el tratamiento endodóncico, que tuvo su retorno tras las publicaciones de Iwaya en 20019 y Banchs en 200410, mostrando dientes permanentes inmaduros con necrosis pulpar en los cuales primeramente se llevó a cabo la desinfección del sistema radicular y, posteriormente, se realizó una laceración del tejido apical, concluyendo con la colocación de una restauración coronal. Con esta técnica se con- sigue una resolución de las fístulas –dolor1–, un incremento en longitud y anchura de la raíz y, por último, un restablecimiento de las competencias pulpares11.

Por lo tanto, el concepto “procedimientos de endodoncia regenerativa (REP)” describe los “procedimientos basados en la
biología para sustituir las estructuras dañadas, incluyendo estructuras de dentina y de raíz, así como las células del complejo pulpa-dentina”12. A su vez, es un tratamiento terapéutico alentador y más biológico, al obtener resultados con significativos incrementos en la longitud y el grosor radicular en comparación con la apexificación mediante Ca(OH) o MTA13. Precisamente, Bose y colaboradores analizaron retrospectivamente 48 casos de regeneración, en los que se detectó un aumento significativo en el desarrollo de las raíces en su longitud y anchura, en comparación con la técnica de apexificación con MTA, demostrándose a su vez una supervivencia de los dientes tratados con técnicas regenerativas de endodoncia (100%) superiores en comparación a la técnica de apexificación (77%)14.

Bases biológicas de la regeneración en endodoncia

Como se ha explicado anteriormente, debemos diferenciar las diversas formas de tratar un problema endodóncico de necrosis pulpar. El protocolo de apexificación desde un punto de vista histológico, presenta como fin último la reparación que se define como “el desarrollo de un tejido de reemplazo que no es capaz de sustituir en su función al tejido original”1,15. En cambio, las técnicas de regeneración se definen como “la formación de nuevo tejido que reproduce anatómica y fi al tejido original”1,11,15.
El proceso regenerativo se sustenta en tres principios:

• Células madre:

El primer elemento consiste en obtener una fuente de células madre con capacidad de diferenciarse en el tejido deseado. La fuente de células madre puede proceder de tejido embrionario1 y de la región oral y craneofacial16. A su vez, se han propuesto vías alternativas para la obtención de células madre en el organismo, como la médula ósea y de tejido adiposo o trasplantes alogénicos de células madre15, pero obtener células madre que no provengan de la región bucal o que tengan su origen en otro sujeto supone añadir incertidumbre a este tratamiento.

Las células madre que presentan un uso potencial dentro de la región oral provienen de cuatro linajes:

1- Las células madre procedentes de la pulpa dental (DPSCs)1,5,10,11,15-18 son células pluripotentes que pueden diferenciarse hacia células endoteliales y osteoblastos para pro- ducir tejido mineralizado. A su vez, las células pulpares pueden producir factores neurotróficas y motoneuronas después de haber sufrido algún daño17.

2- Las células madre de la papila apical (SCAPs)1,10,11,15-18 presentes en dientes inmaduros son las responsables del desarrollo radicular, teniendo potencial osteogénico por la presencia de marcadores como STRO-1 (MSC marcador humano) CD 34 (marcador de adhesión de células madre) y CD 146 (marcador de presencia de células hematopoyéticas). Estos marcadores, presentes también en DPSCs, determinan la capacidad para la migración celular, la organización y la mineralización, pero las SCAP obtienen una mayor tasa de proliferación y de potencial de la mineralización11.

3- Las células madre de la pulpa remanente de dientes deciduos exfoliadas (SHEDs)1,5,10,11,15-18 son otra fuente con potencial de proliferación, mineralización, osteoinducción y neurogénesis mayor que las DPSCs, al tener niveles mayores de expresión de citoquinas inflamatorias, colágeno tipo I y PCNA (antígeno nuclear de proliferación celular)11.

4- Las células madre de ligamento periodontal(PDLSCs)1,5,10,11,15-18 muestran potencial osteogénico y de diferenciación in vitro,con potencial de regeneración en cementoblastos y fibroblastos11.

Secundariamente se han propuesto otras fuentes, como la mucosa oral y el tejido periapical inflamado recogido durante los procedimientos quirúrgicos de endodoncia15-17,19. Kim y colaboradores proponen los cordales15 como posible fuente de células madre dentro de la cavidad bucal.

Al llevar a cabo los procesos de laceración del tejido durante la regeneración, la sangre en el conducto radicular tiene una concentración de marcadores de células madre (CD 73 Y CD 105) 400 y 600 veces mayor que en sangre periférica1,11.

• La implantación pulpar consiste en la implantación de un andamiaje de PGA que se coloca en el sistema de conductos previa desinfección. Una vez colocado el andamiaje, las células pulpares se organizan en la matriz iniciándose los procesos de génesis. Esta técnica presenta ventajas, como la facilidad de cultivo in vitro, y el andamiaje de PGA aporta mayor estabilidad que células inconexas inoculadas por inyección. Por contra, precisa de una técnica de biología molecular muy especializada, es difícil garantizar la correcta adherencia del andamiaje y la ejecución de la técnica es compleja17.

• Los andamios inyectables consisten en la implantación de tejido pulpar en un gel coloidal. Los hidrogeles son andamiajes inyectables hidrofílicos que facilitan la difusión de nutrientes y oxígeno. A su vez, pueden ser polimerizables para adquirir rigidez tras ser implantados17.

• La impresión tridimensional celular se realiza mediante una impresora de 3D, donde se disponen capas de células suspendidas en un hidrogel creando una nueva pulpa. Esta técnica sitúa las células con precisión y construye la estructura del tejido pulpar de forma detallada. La desventaja de utilizar la técnica de impresión de células es que es necesaria una orientación cuidadosa de la construcción del tejido pulpar, de acuerdo con la arquitectura apical y coronal17.

• La terapia génica emplea ciertos genes que controlan la acti- vidad y la función celular de las células madre presentes en la región bucal. Este uso de genes se realizaría mediante el empleo de vectores que activan las secuencias necesarias en los tejidos diana. Las regiones de ADN a activar son las que atañen a las células madre, los factores de crecimiento y el andamiaje. Los vectores a usar podrían ser vectores virales, plásmidos o péptidos11

Conclusiones
 • La regeneración endodóncica es el procedimiento que mayor interés científico ha suscitado en los últimos años y se presenta como la primera opción de tratamiento en dientes necróticos con ápices inmaduros.

• La endodoncia regenerativa sigue tres parámetros básicos que derivan de la ingeniería tisular: introducción espacial de células, matriz de andamiaje y factores de crecimiento.

• A pesar de que los mecanismos por los que se produce la regeneración endodóncica son conocidos, actualmente se emplean diferentes protocolos y no existe consenso acerca del procedimiento óptimo.